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东营代孕的利弊:肝衰竭时胆汁淤积的发生机制
来源:http://www.ldndjf.cn  日期:2019-05-08

  毛青

  陆军军医大学第一附属医院

  全军感染病研究所

  

  肝衰竭是多种因素引起的严重肝损伤,根据病理学特征和病情发展速度,可分为4类:急性肝衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF或SACLF)和慢性肝衰竭(CLF)。ALF、SALF和ACLF(SACLF)为不同肝脏状态下出现的严重急性肝损伤,致肝衰竭,主要由外因所致;而CLF是在肝硬化基础上,肝功能进行性减退导致慢性肝功能失代偿,两者产生胆汁淤积的机制和程度截然不同。本文仅涉及出现严重急性加重的前三者。

  胆汁淤积是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍,胆汁流不能正常排入十二指肠而进入血液的病理状态,所导致的肝胆系统疾病统称胆汁淤积性肝病。肝内胆汁淤积是肝细胞功能障碍,和(或)毛细胆管、细胆管及小叶间胆管病变或阻塞所引起的胆汁淤积。因此,依据发生机制的不同可分为肝细胞性和胆管细胞性肝内胆汁淤积。后者以原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)最为常见。而肝衰竭时胆汁淤积是一种以大量肝细胞坏死为主要原因的严重而特殊的急性肝细胞性肝内胆汁淤积,以严重高胆红素血症为主,且其水平与肝衰竭严重程度呈正比。

  1 肝衰竭时胆汁淤积的发生机制

  胆汁由有机物胆汁酸、胆色素、胆固醇、卵磷脂和蛋白质等,以及无机物钾、钠、钙、氯和碳酸氢盐等构成。其中胆汁酸含量最多,成人每天胆汁酸合成量大约为0.4~0.6 g。因此,发生肝内胆汁淤积时,理论上胆汁中的所有成分均排泄不畅。但发生机制不同表现不一,通常表现为血清胆汁酸浓度和胆红素浓度的升高。不同疾病导致的胆汁淤积的成分存在显著差异。肝衰竭表现为结合和非结合胆红素均明显增高,而胆汁酸增高相对较轻。肝衰竭时胆汁淤积的机制呈现多因化,其中短时间内大量肝细胞坏死而失去对胆红素的摄取、化和排泄功能是根本原因。

  1.1 短时间内大量肝细胞坏死是根本机制

  肝脏是胆红素代谢的最主要器官,参与了胆红素的摄取、化及排泄的全过程。肝衰竭发生后,短时间内大量肝细胞变性、坏死(凋亡和死亡),致使肝细胞对胆红素的摄取障碍;同时由于UGT-葡萄糖醛酸基移酶活性降低,肝细胞把非结合胆红素化为结合胆红素的能力下降。另一方面,由于结合胆红素被排泄至毛细胆管是一个需要内质网、高尔基复合体、溶酶体等参与的逆浓度梯度的过程。因此,当肝细胞损伤时,结合胆红素的排泄发生障碍而致胆红素淤积。由此可见,肝衰竭发生时短时间内血清中结合胆红素和非结合胆红素同时急剧增高(每天升高≥17.1 μmol/L),但以结合胆红素为主,约占60%~70%。

  此外,肝脏是机体合成胆固醇的主要场所,体内3/4的胆固醇由肝脏合成,而胆固醇又是胆汁酸的原料。因此,在发生大量肝细胞坏死初期,合成功能显著降低,胆固醇生成减少,可导致患者血清胆汁酸水平降低。但当肝衰竭病程处于平台期时,常常出现的是胆汁酸淤积。也就是说,肝衰竭时常常是胆红素和胆汁酸淤积共存。

  1.2 肝脏组织结构改变加重胆汁淤积

  肝脏是一个“管道密布”的大器官,各级胆管的阻塞、受压均可导致或加重肝内胆汁淤积。

  ALF、SALF和ACLF(SACLF)的共同病理改变为肝细胞呈一次性(或多次性)坏死,可表现为大块坏死(坏死范围超过肝实质的2/3),亚大块坏死(约占肝实质的1/2~2/3)。ALF时肝窦网状支架塌陷或部分塌陷。SALF和ACLF(SACLF)时表现更突出的是肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死,大量炎细胞浸润;较陈旧的坏死区网状纤维塌陷,或有大量胶原纤维沉积;残留肝细胞有不同程度的再生,并可见细、小胆管增生和胆汁淤积、胆栓形成。这些组织结构的改变,造成肝内各级胆管,尤其是毛细胆管和细胆管部分消失、受压、扭曲、胆栓阻塞等,加重胆汁淤积。而炎症细胞浸润、肝细胞再生、纤维组织增生则是肝衰竭恢复期胆汁淤积的重要原因。

  1.3 肠道微生物群影响胆汁淤积

  机体的胆红素代谢和胆汁酸代谢均存在具有重要生理功能的肠肝循环,肠道微生物群对二者均产生重要影响。结合胆红素随胆汁排入肠腔后,在回、结肠细菌的作用下大部分脱去葡萄糖醛酸,逐步还原成胆素原等,其大部分(80%~90%)随粪便排出。在小肠下段生成的胆素原约有10%~20%可被肠黏膜重吸收,再经门静脉入肝。重吸收入肝的胆素原大部分以原形再排入胆道,形成胆红素的肠肝循环。人肝脏合成的胆汁酸绝大部分为结合胆汁酸,游离胆汁酸仅占0.2%。随胆汁进入肠腔中的各种胆汁酸约95%被肠壁重吸收,结合胆汁酸在回肠部位主动重吸收,游离胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。由肠道重吸收的胆汁酸经由门静脉进入肝脏,在肝脏中游离胆汁酸再变为结合胆汁酸随胆汁排入肠腔,形成胆汁酸的肠肝循环。

  肠道微生物群与胆汁酸之间存在相互作用,机制复杂。一方面,胆汁酸可以通过抑制某些胆汁敏感性细菌的生长重塑肠道微生物群落。同时,胆汁酸能促进沃氏嗜胆菌、大肠杆菌和单核增生李斯特菌的增殖。另一方面,肠道微生物群可以通过胆盐水解酶影响胆汁酸代谢。胆盐水解酶是催化结合胆汁酸水解的关键酶,肠道中脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜杆菌、乳酸菌、双歧杆菌及梭菌等均可产生胆盐水解酶。有学者提出自身免疫胆汁淤积性肝病PBC、PSC患者存在“胆汁酸-肠道微生物群-胆汁淤积”三角,这一机制在肝衰竭中后期或恢复期胆汁淤积中发挥作用。

  初级胆汁酸在小肠下段和大肠脱去7α-羟基,生成次级胆汁酸。而厚壁菌门(如梭菌属)具有脱7α-羟基活性。研究表明,仅游离胆汁酸才能进行脱羟基作用,在胆盐水解酶作用下,结合胆汁酸变成游离胆汁酸是进行脱羟基作用的保障。因此,肝衰竭时上述肠道益生菌减少,从而影响胆汁酸代谢。

  另一方面,胆汁酸有抑制细菌生长的作用。在胆汁淤积时,肠道中的胆汁酸含量降低,可造成细菌过度生长。

  1.4 血浆白蛋白对胆红素的影响

  胆红素是难溶于水的脂溶性物质,与血浆白蛋白有很强的亲和力。胆红素在血浆内主要以胆红素-白蛋白复合体的形式存在和运输。正常情况下白蛋白结合胆红素的能力强大,正常成人每100 ml血浆中的白蛋白可结合20~25 mg胆红素。因此,血浆白蛋白水平通常对胆红素水平无显著影响,但某些药物能与白蛋白竞争性结合(如呋塞米等),使非结合胆红素增多,进入细胞产生毒性。

  2 肝衰竭时胆汁淤积的处置对策

  胆汁淤积只是肝衰竭的临床表现之一。因此,处置胆汁淤积的根本措施是促进肝细胞再生和肝功能恢复,这与胆管细胞性肝内胆汁淤积完全不同。换言之,仅用促进胆汁代谢或排泄的药物不能起到治疗作用。不幸的是,目前肝衰竭尚缺乏特效药物和手段。治疗原则包括早诊断、早治疗,包括去除病因或病因治疗、综合支持治疗,积极防治各种并发症。有条件者早期进行非生物人工肝治疗,视病情进展情况进行肝移植前准备。

  2.1 综合支持治疗

  患者应卧床休息,以减轻肝脏负担。积极纠正低蛋白血症,补充白蛋白或新鲜血浆;尽量行肠道内营养,每日供给35~40 kcal/kg体质量的总热量,包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食。肝性脑病患者需限制经肠道蛋白摄入。加强病情监测,维持水电解质及酸碱平衡。加强口腔护理,做好环境消毒,预防医院内感染的发生。

  2.2 糖皮质激素治疗

  对于糖皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。目前,糖皮质激素主要用于治疗免疫介导的药物性肝衰竭,如合并药物疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的综合征;还用于抗惊厥药超敏反应综合征。此外,对非病毒感染相关肝衰竭,如自身免疫性肝炎及急性酒精中毒(重症酒精性肝炎)等,糖皮质激素也有一定疗东营代孕的利弊:肝衰竭时胆汁淤积的发生机制效。有研究发现,糖皮质激素可降低暴发性自身免疫性肝炎的病死率;也可降低严重酒精性肝炎患者28 d死亡的风险。HBV相关肝衰竭前期或早期,若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者,可酌情短期使用。尤其是肝衰竭前期使用能有效阻断发展为肝衰竭的病程,提高救治成功率。这里要强调的是,对肝衰竭患者切忌将糖皮质激素用于“退黄”的目的。此外,治疗中需密切监测,及时评估疗效与并发症。

  2.3 N-乙烯半胱氨酸(NAC)治疗

  NAC已被证明对过量使用对乙酰氨基酚导致的肝衰竭有特定的疗效。而对于非对乙酰氨基酚的药物性ALF是否有效尚需循证医学证据证实。有荟萃分析比较了331例NAC治疗组和285例对照组,发现总体疗效并无差异(71% vs 67%),但非肝移植和移植后生存率NAC治疗组略高(41% vs 30%,P=0.01;85.7% vs 71.4%,P=003)。另有研究发现,ALF早期(肝性脑病Ⅰ~Ⅱ度)接受NAC治疗能显著改善胆红素和ALT的水平及预后。我国2015年版《药物性肝损伤诊治指南》对成人药物性东营代孕的利弊:肝衰竭时胆汁淤积的发生机制ALF和SALF早期,建议尽早使用NAC。另有新的数据支持NAC可用于预防其他药物引起的肝损伤,特别是抗结核药物。NAC在治疗药物性肝衰竭中的作用仍需规范的临床研究证实。

  2.4 积极防治并发症

  肝衰竭常见并发症包括肝性脑病、出血、急性肾损伤及肝肾综合征和各类感染等。这些都是加重肝损伤的因素,且相互影响,形成恶性循环。因此,有效防治并发症是提高肝衰竭救治成功率的关键。其中,预防和治疗感染尤为重要。在不推荐常规预防性使用抗感染药物的情况下,应做到仔细观察病情变化,如体温、肺和腹部体征的变化;认真分析实验室感染标志物变化,如外周血白细胞和降钙素原逐渐增高等,以及时发现感染的发生,及时合理使用抗菌药物。

  2.5 非生物型人工肝治疗

  非生物型人工肝是治疗肝衰竭有效的方法之一,大量临床研究证实,非生物型人工肝能起到暂时替代肝脏部分功能的作用,为肝衰竭患者肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或为等待肝移植争取时间。常用非生物型人工肝方式有血浆置换/选择性血浆置换、血浆(血液)灌流/特异性胆红素吸附、血液滤过、血液透析等。根据患者病情具体情况进行选择。

  2.6 肠道微生态调节治疗

  肝衰竭患者存在肠道微生态失衡,肠道益生菌减少、有害菌增加。除影响胆汁酸和胆红素代谢外,更增加细菌易位导致腹腔感染和血流感染的机会。可选用肠道微生态调节剂(益生菌、合生元等)、乳果糖或拉克替醇,以减少肠道细菌易位或内毒素血症。

  2.7 肝移植

  肝移植是治疗中晚期肝衰竭的最有效方法之一。经积极内科综合治疗及非生物型人工肝治疗效果欠佳的肝衰竭患者应积极进行肝移植的准备。对于ALF、SALF和CLF患者,MELD评分在15~40分是肝移植的最佳适应证;对于ACLF(SACLF),经过积极的内科综合治疗及非生物型人工肝治疗后,ACLF分级为2~3级的患者,如CLIF-C评分< 64分,建议28 d内尽早行肝移植。

  引证本文:毛青. 肝衰竭时胆汁淤积的发生机制及处置对策[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(2): 258-261.

  药物性胆汁淤积的发病机制及诊疗现状


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